心肝宝贝原来是这意思！

人们经常说心肝宝贝，心脏和肝脏的关系并不是非常理解。最近学者在《科学》发表的研究论文发现，肝脏合成的凝血因子11可能是心脏的重要保护因子。心肝确实是宝贝！其实我从这个研究中看到的信息是，这种肝脏来源的凝血因子，可能不只保护心脏，更可能是一种多器官多系统细胞保护因子。逻辑上心脏和肝脏关系密切，大脑和肝脏不也是一样很密切，肝脏和肾脏的关系也很重要，临床上更多见的是肝性脑病，肝肾脏综合征，虽然过去有各种解释和说法，也一样没有完全弄清楚。其实这生物体各种系统之间的关系，是及其复杂的多维度相互作用，更多相互作用一定等待我们去了解。这文章是发现肝脏内心脏保护因子，其实应该也存在肝脏来源的心脏毒性因子，否则肝脏有病时心脏出问题，可能不只是保护不力，也可能有相互毒害的问题。

心力衰竭和肝脏疾病是世界范围内发病率和死亡率的最常见原因之一，它们经常共存。心力衰竭常与肝功能障碍相关，而肝脏疾病可促进心力衰竭，表明这两个重要器官之间存在密切联系。然而，我们对这两个器官之间如何沟通知之甚少。这一之前未被认识的肝-心相互作用不仅丰富了我们对器官间沟通的理解，而且提示了一种有前景的心力衰竭治疗策略。

随着全球肥胖率的增加，与肥胖密切相关的射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在高收入国家分别成为心力衰竭和慢性肝病的最常见亚型。NAFLD患者发生心力衰竭的风险增加，尤其是HFpEF,即使在校正常见的心脏代谢危险因素后。这表明这两种情况之间还有其他直接联系。Cao等利用系统遗传学方法(一种涉及中间分子表型分析，以桥接DNA变异与关注性状的实验策略)在小鼠中提供了令人信服的证据，证明肝源性FXI在心肌中切割骨形态发生蛋白7 (BMP7)前体，随后激活BMP7- smad1 – smad5通路。这最终导致HFpEF患者的心脏炎症、纤维化和舒张功能障碍减轻(见图)。

用凝血因子保护心脏

Cao等研究表明，血液循环中的FXI可以移动到心脏，分解心肌细胞细胞外基质中的骨形态发生蛋白7 (BMP7)前体，从而激活BMP7.活化的BMP7与BMP受体结合，促进SMAD1和SMAD5的磷酸化(P)和转位到细胞核，在那里基因表达被诱导。这导致在小鼠射血分数保留的心力衰竭的情况下，炎症和纤维化减轻，舒张功能障碍减轻。

由肝脏产生的因子，称为肝因子，调节远端器官或组织的功能，并发挥重要的生理和病理作用。大多数已知的肝因子，如成纤维细胞生长因子21 (FGF21)，通过与靶器官的特定受体和辅助受体结合来发挥其生物学功能。Cao等揭示了肝-心脏相互作用的一个未知方面。肝源性FXI的典型功能是在凝血级联反应中切割并激活因子ⅸ。作者发现FXI的蛋白酶活性对于其心脏保护作用仍然是必需的，但通过BMP7靶向不同的底物。BMP7在多种组织中表达，但似乎在心肌细胞中富集，这可能是FXI对心脏产生特权效应的基础。FXI过表达的小鼠表现出其他全身性代谢益处，包括体重增加较少和血脂水平较好，这一观察结果提示FXI在心脏以外还有其他作用。这些额外的效应是否由BMP7-SMAD1-SMAD5途径介导仍有待确定。

明确肝脏-心脏FXI-BMP7轴在不同生理和病理条件下的调节将有助于阐明其功能。Cao等人报道，在同时发生全身代谢和高血压应激的HFpEF小鼠模型中，循环FXI的浓度降低，成功地再现了人类HFpEF的无数临床特征。虽然这些小鼠的肝脏特征仍有待完全确定，但它们可能属于NAFLD的谱系。循环FXI降低是否为人类NAFLD的临床特征，以及更有趣的是，FXI降低是否可以作为识别NAFLD患者发生HFpEF风险增加的生物标志物，值得进一步研究。相反，对NAFLD和HFpEF有益的方法，包括运动、热量限制和钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制，可能通过使FXI浓度正常化并恢复FXI- bmp7轴的保护作用，对心肌和肝脏产生协同作用。

血浆FXI浓度增加与血栓形成和缺血性卒中风险增加相关。然而，在HFpEF小鼠模型中观察到的下游BMP7-SMAD1-SMAD5通路的保护作用突出了其作为治疗靶点的潜力。增强心肌BMP7-SMAD信号的疗法在减轻压力超负荷和糖尿病心肌病临床前模型中观察到的病理性重塑方面产生了有益作用(10,11)。有必要进一步探索其对HFpEF的潜在治疗作用。

FXI已成为开发可降低出血风险的下一代抗凝剂的主要靶点，多种FXI或FXIa(活化FXI)抑制剂目前正在临床试验中。这些抑制剂的主要目标人群之一是常与HFpEF并存的非瓣膜性心房颤动患者(14)。Cao等报道的FXI在心脏中的作用提出了抑制FXI,尤其是长期抑制FXI可能导致心肌和其他器官的不良影响的可能性。有必要进行仔细的临床评估。

Cao等人揭示了肝脏与心脏交流的器官间交流的重要机制。HFpEF是一种全身性、多器官的临床综合征。事实上，心脏和其他器官(包括骨骼肌、肾、肝、肺和神经系统)之间的相互联系与HFpEF的发病机制和进展有关。因此，我们需要对这些机制进行更详细的分析，以便于识别这一复杂临床综合征的新疗法。

A coagulation factor moonlights in the heart | Science